天津市第一中心醫(yī)院沈中陽、王樹森研究組，北京大學(xué)、昌平實驗室鄧宏魁研究組與杭州瑞普晨創(chuàng)科技有限公司組成的研究團隊，在國際上首次利用化學(xué)重編程誘導(dǎo)多能干細胞制備胰島細胞，并移植給一名治療1型糖尿病患者，該患者在移植后恢復(fù)了內(nèi)源自主性、生理性的血糖調(diào)控，移植75天后完全穩(wěn)定地脫離胰島素注射治療，目前療效已穩(wěn)定持續(xù)1年以上，實現(xiàn)了1型糖尿病的臨床功能性治愈。

該照片拍攝于2023年6月30日患者手術(shù)后 

擺脫胰島素，實現(xiàn)功能性治愈

該成果于2024年9月25日晚發(fā)表于國際頂刊Cell，題為 Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islets under abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient 的研究論文。

糖尿病是全球范圍內(nèi)威脅人類健康的重大疾病之一，并且我國已成為全球糖尿病患病人數(shù)最多的國家。當前常用的治療方法，如胰島素注射、降糖藥物，難以實現(xiàn)血糖的精準調(diào)控，導(dǎo)致多種并發(fā)癥發(fā)生，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，甚至?xí)＜吧?。?jīng)過四十多年的臨床積累，胰島移植治療糖尿病已取得較好的臨床療效，但人胰腺供體短缺的問題，嚴重限制了其廣泛應(yīng)用。

人多能干細胞（PSCs）制備的胰島細胞為糖尿病移植治療提供了新的來源。多能干細胞具有無限增殖的特性和分化成生物體所有功能細胞類型的能力，在細胞治療、藥物篩選和疾病模型等方向具有廣泛的重要應(yīng)用價值，是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最具潛力的“種子細胞”。

研究團隊成功地將人體細胞重編程為化學(xué)誘導(dǎo)的 PSCs （CiPSCs）。傳統(tǒng)的 iPSCs 通過轉(zhuǎn)錄因子的遺傳過表達從體細胞中產(chǎn)生，與之不同的是，從體細胞生成 CiPSC 采用非生物小分子化學(xué)物質(zhì)作為重編程因子，這些化學(xué)物質(zhì)易于制造和標準化、非基因組整合、可擴展和微調(diào)。這種方法為生成適用于治療應(yīng)用的人類 PSC（hPSC）提供了一種根本不同的途徑。

基于CiPS細胞治療1型糖尿病的臨床研究的示意圖和治療效果

該患者是一位病史長達11年的1型糖尿病病人，通過強化胰島素治療仍然不能有效控制血糖，為了治療糖尿病，患者于2017年5月接受了胰腺移植手術(shù)，但一年后胰腺移植失功，并且患者群反應(yīng)抗體呈現(xiàn)為強陽性，難以接受同種異體胰島移植，然而自體細胞移植有可能解決這個難題。本臨床研究移植前，患者血糖在目標血糖范圍內(nèi)的時間比例僅為43.18%，最近一年內(nèi)多次發(fā)生嚴重低血糖，嚴重威脅患者的生命安全。2023年6月25日，患者接受了自體人CiPS細胞分化胰島移植的治療。

在該項人體 I 期臨床試驗（ChiCTR2300072200）的 1 年初步分析結(jié)果中，患者在移植 75 天后，完全穩(wěn)定地脫離胰島素注射治療。移植后第 4 個月，患者的靶時血糖范圍從基線值 43.18% 增加到 96.21%，同時伴有糖化血紅蛋白下降。此后，患者血糖控制狀態(tài)穩(wěn)定，不使用外源胰島素的情況下實現(xiàn)了超過 98% 的血糖 TIR，糖化血紅蛋白在 5% 左右。1 年時，所有安全性和有效性臨床終點均得到滿足，患者未出現(xiàn)移植相關(guān)異常跡象；至論文發(fā)表時，患者已經(jīng)超過 1 年無需胰島素治療。

多能干細胞技術(shù)治療需要解決的一個關(guān)鍵問題，就是如何保證體內(nèi)移植細胞的安全可控性。研究團隊創(chuàng)新性將胰島移植到腹直肌前鞘下部位，相對于傳統(tǒng)的胰島移植策略，該移植方案創(chuàng)傷小、操作簡便、移植物易于長期追蹤觀察，并且必要時可進行移除。本研究首次在臨床上實現(xiàn)了通過超聲和核磁手段對移植物的有效監(jiān)測，極大地提高了干細胞臨床治療研究過程的安全性和可控性。

 胰島細胞腹直肌前鞘下移植的示意圖

本研究利用人CiPS細胞制備的胰島，建立了糖尿病的細胞治療新途徑，實現(xiàn)了臨床功能性治愈糖尿病。更為重要的是，化學(xué)重編程技術(shù)制備的功能細胞在臨床治療疾病的成功，表明了化學(xué)重編程有望成為高效制備各種功能細胞類型的通用底層技術(shù)，為細胞治療在重大疾病治療上的廣泛應(yīng)用開辟了一條新的途徑。

文章來源：天津市第一中心醫(yī)院微信公眾號